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董事长谭文松教授：坚守30年的选择，做顶天立地事情的初心不变

时间：2023年12月18日

近期，倍谙基创始人/董事长谭文松教授受邀佰傲谷×佰家言团队采访，回顾带领倍谙基团队在细胞培养过程及其生物反应器工程研究领域持续深耕的30年历程。

（以下转载自公众号：佰傲谷BioValley）

有人说一件事，坚持做10年将能取得成功，坚持20年将能创造奇迹。

从1993年到2023年，谭文松教授带领团队在细胞培养过程及其生物反应器工程研究领域走过了30年，从2014年到2023年，谭教授团队创立的倍谙基生物科技有限公司也在摸索中走过了不断成长的10年。生活需要仪式感，每十年的周期都值得纪念，值得追忆，值得回味。佰家言团队有幸在“十年之际”对谭文松教授进行了专访，回望他与细胞培养结缘的三十年。

1993年，谭文松教授刚拿到博士学位，同年和次年参加的多个国际学术会议以及和当时领域内专家们的交流与访问，让他坚信动物细胞培养未来的应用价值，并致力于深耕此领域。彼时国内的动物细胞培养团队屈指可数，相关领域亟需有人带领，在面对出国深造还是留在国内的抉择上，谭教授放弃了美国和加拿大的名校offer选择留在了华东理工大学。此后，谭教授领导的团队具有动物细胞大规模培养过程及其生物反应器工程突出的优势和特色，并逐渐将其打造成为目前国内唯一专注从事动物细胞大规模高密度培养技术科研教学的国家队。三十多年来，这个团队以动物细胞培养相关科学研究和产业化应用为主体方向，逐步建立动物细胞表达药物的高效工业化生产关键技术创新研发和应用服务平台，包括服务于抗体、疫苗和细胞及基因疗法领域的无血清培养基开发制造、生物反应器强化优化操作和工艺放大等，并在干细胞和组织工程领域也独具鲜明的工程化优势和特色。

凭借在动物细胞高密度无血清培养技术和生物反应器工程基础研究和应用开发等方面的丰富经验，谭教授团队于2014年12月24日成立了上海倍谙基生物科技有限公司，致力于推进细胞培养关键技术在生物医药产业的转化应用，聚焦生物医药行业发展急需，特别是无血清培养基等关键原材料的国产化供应问题，走“高定位、高标准”的中国“智”造无血清培养基之路。

“我们的工作是随着国家生物医药产业一起成长起来的，生物制药行业还远未发展到成熟阶段，所以我们也将持续做出不懈的努力！”谭教授道。

01做喜欢的事情，更需要坚持（1993-2003）

动物细胞培养技术在生物医药领域的产业化应用已有70余年，上世纪50年代到80年代是细胞培养技术产业化应用的初步发展时期，应用领域集中于病毒疫苗的生产；此后，杂交瘤技术和基因工程的应用，推动细胞培养技术向治疗性重组蛋白，特别是抗体药物领域发展，自1986年FDA批准第一个治疗性单克隆抗体(mABs) Orthoclone OKT3开始，截至2021年4月，随着PD-1抑制剂dostarlimab的批准，抗体药物进入了“百抗”时代。

美国或欧洲首次获批抗体药物数量（来源：https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies/）

“杂交瘤技术诞生之后，生物医药就进入了大分子时代。由于生物大分子药物的生产难以通过化学合成的办法实现，而微生物表达系统难以表达正确结构的产品，所以必须采用动物细胞表达系统。因此，动物细胞大规模培养技术成为了当今生物医药产业中的关键核心技术。”谭教授说道。新技术的发展必然要经历一些艰难时刻。以抗体药物的发展历程为例，自1986年FDA批准第一个抗体产品后，时隔八年才等到第二个嵌合抗体阿昔单抗(Abciximab)于1994年的上市。国内细胞表达系统及其培养技术领域的发展情况更加不容乐观，彼时动物细胞系统表达鼠源性抗体存在的人体免疫问题，与以大肠杆菌和酵母为主的微生物表达系统生产重组蛋白的工艺所表现出的巨大优势形成了鲜明对比，前者处于“不被看好、不被支持”的状态，甚至学术界对动物细胞培养技术在生物大分子药物的应用前景也存在着一定的争议。作为国内最早成立的专门从事动物细胞培养技术研发的团队，谭教授团队属于90年代起跑的第一梯队。显然，先行者的先发优势尚未显现，立即步入了国内动物细胞技术领域的寒冬，团队也因此进入了“求生存”的时期。“我比较有自己的想法，认为找到了喜欢的事情就应该坚持下去。所以即使处于这样一段时期，我们团队仍然没有转变方向，一直坚持做动物细胞培养的研究工作。到95年，我们开始进军干细胞和组织工程这个新领域，先后获得863、973计划专项经费以及上海市政府的各项支持，我们团队也就这样走了过来。”谭教授道。

单克隆抗体的人源化（来源：Novel Biologicals for the Treatment of AllergicDiseases and Asthma, Curr Allergy Asthma Rep, 2016）

随着基因工程和蛋白质工程等技术的不断发展，抗体药物经历了从鼠源、人鼠嵌合、人源化到全人源抗体的过程，疗效和安全性同步提高，动物细胞表达系统的优势也日益显现。1997年上市的全球第一款用于肿瘤治疗的人鼠嵌合单克隆抗体药物-利妥昔单抗(Rituximab)在短短几年间便进入年销售10亿美元的“重磅炸弹俱乐部”，让政府、学术界及产业界对以动物细胞表达系统为核心的抗体技术研发重拾了信心，国家“863”计划也终于在2002年将动物细胞表达系统及其大规模培养技术列入生物技术领域“新药创制与中药现代化”主题的重要内容。
随着国内开始提高对动物细胞基因表达系统和动物细胞培养技术研究工作的支持力度，谭教授团队也终于“熬过寒冬”，更坚定地在动物细胞培养技术的研究和应用领域开拓创新。这十年，谭教授团队从生物反应器设计放大的基本原理、无血清培养技术、细胞代谢调控、造血干细胞培养分化、组织构建皮肤、骨和软骨等多个方面开展研究工作，一方面采用流加培养、灌注培养等多种培养模式解决细胞的规模化高密度培养问题，另一方面解决干细胞扩增和体外组织构建的问题。

回首这10年，谭教授诚恳地说：“要问我动物细胞培养这条路是怎么走过来的，就是坚持这两个字。”

02 披荆斩棘的勇气，来自专注与专业（2004-2013）

进入21世纪，以动物细胞培养技术为工艺基础的生物医药产业，包括重组蛋白药物、疫苗、细胞/基因治疗等各个领域，都得到了全面发展。仍以抗体药物为例，新世纪的第一个十年，基于动物细胞表达系统的各类型抗体药物就展现了飞速发展的态势。数据显示，动物细胞表达的抗体药物(包括重组蛋白药物、单克隆抗体、抗体偶联药物、融合蛋白等)销售额从2008年的390亿美元增长到2013年的近750亿美元，增长了90%。相比之下，微生物表达系统和植物细胞表达系统生产的各类型重组蛋白产品的销售额在同一时期仅增长了26%。2013年，动物细胞表达生产的抗体产品中，超过60亿美元销售额的有6个(Humira、Remikade、Enbrel、Rituxan、Avastin和Herceptin)，其中Humira(修美乐，阿达木单抗)作为全球第一个上市全人源抗体其销售额接近110亿美元，创造了当时生物制药产品的最高记录。

按产品类型划分的生物制药产品销售额（来源：https://doi.org/10.4161/19420862.2015.989042）

可以说，大规模高密度动物细胞培养技术已当之无愧地成为生物医药生产的主流技术，其发展水平一定程度上决定了生物医药市场的发展速度。这十年，谭教授团队紧抓生物医药行业发展所需，进一步夯实动物细胞大规模培养技术(特别是高密度流加、高密度灌注等工艺)、无血清培养技术、生物反应器的设计放大与强化优化操作技术等关键技术的科学基础，探究细胞培养过程中的物质能量代谢调控，开发多款适用于CHO、昆虫、MDCK、BHK、293等细胞的无血清培养基。此间，研究团队加强与药企合作，通过为企业提供工艺过程开发与优化服务，提升工艺水平和生产能力，并优化调控产物质量，为推动细胞培养过程的工业转化应用积累了大量的实践经验。这十年是快速发展的十年，更是为后续发展奠定基础的十年。“30多年来，我们团队一直专注于动物细胞大规模培养过程以及生物反应器工程的教学科研与应用工作。”谭教授道。通过不断的努力，谭教授的团队聚焦在解决生物药工业化生产过程中的关键问题，且掌握了多项关键核心技术，例如：

无血清培养基的设计开发：根据细胞生长和产物表达的物质能量代谢需要，并采用高通量筛选实验，针对目标细胞或产物进行培养基配方的设计开发和优化，建立了适合各种动物细胞及不同用途的培养基配方库；
动物细胞的无血清高密度培养技术：围绕营养物耗竭和有毒副产物积累的矛盾，以调控细胞生理状态和物质能量代谢的流加培养和连续灌注培养为主要技术手段，建立快速实现工程细胞株无血清高密度培养的技术策略；
细胞培养高效生产工艺的开发：针对重组蛋白药物、病毒疫苗等细胞表达产品，设计开发个性化的无血清培养基和高密度细胞培养工艺，并应用于这些生物医药产品的研发、中试和工业化生产；
生物反应器设计放大及强化优化操作：基于生物反应器中细胞生长对流体混合和气液传质的要求，以及过去十多年对细胞与流体主体湍流涡旋、细胞与气泡相互作用机制的持续研究和认识，建立了能有效防止动物细胞破损的细胞培养过程及其生物反应器设计放大和强化操作技术，实现细胞培养工艺在各级生物反应器规模的重现；
产品质量的优化调控技术：深谙培养基组分和培养工艺过程参数控制与产物结构或质量属性之间关系，通过培养基组分和过程参数的科学设计与优化，建立高产、优质、稳定的培养工艺过程，确保细胞表达产品不论是蛋白还是病毒具备所需要的组成和空间结构，符合既定的质量属性要求。

谭教授补充道：“除此，我们还掌握了造血干细胞的规模化扩增和定向诱导分化技术，以及人体组织的体外构建技术。在这些工作的基础上，倍谙基自主开发的应用于免疫细胞的HIPP系列无血清培养基，可广泛应用于细胞治疗领域。”

03做顶天立地的事情，立足技术转化与赋能（2014-2023）

2014年，为适应全球科技竞争和经济发展新趋势，立足国家战略推进创新发展，上海加快了建设具有全球影响力科技创新中心的步伐。其中，完善科技成果转移转化机制及拓展科研人员双向流动机制，让高校科研人员可以自主开展科技成果转移转化的积极政策开始实施，上海鼓励高校科研人员在上海张江国家自主创新示范区创办科技型企业，并持有企业股权。作为上海科创中心的“四梁八柱”，上海政府届时启动了一批重大项目。这些聚焦国家重大战略需求的项目，必须对标世界一流水准，立足上海服务全国。寄予在一定时期内，攻克一批体现自主创新能力的核心技术，探索国际化、市场化和社会化运作的创新体制机制。“我们团队提交的‘抗体和疫苗生物制造技术应用服务平台及原材料和装备国产化中试基地建设’项目有幸被上海市教委推荐到市里面。然后，市里面通过国家自主创新示范区专项资金给予了支持。我们团队和学校共同出资来到张江注册成立了公司，第一天我就不假思索地把名字定了，BIOENGINE。”谭教授道。BIOENGINE(倍谙基)寓意生物医药的发动机，给生物医药产业的发展提供动力，提供支持，提供服务，致力于成为全球最值得信赖的动物细胞培养合作伙伴。这也是倍谙基生物科技成立的初衷。基于雄厚的动物细胞培养技术科研能力和经验，倍谙基主要搭建了两大平台，一是无血清培养基的规模化生产与制造，二是为生物药企业提供细胞培养工艺的开发与优化以及无血清培养基的个性化定制开发服务。谭教授解释道：“一方面，我们希望利用多年来积累的科研成果和经验，赋能企业的生产工艺优化，带动生物制药产业的整体技术提升。同时，我们希望能实现生物制药产业的关键试剂和原材料的国产化，完全掌握无血清培养基配方开发和生产智造能力。”经过10年的发展，业内对倍谙基的认可和口碑主要体现在两方面。首先，倍谙基是能给客户提供真正优质的技术服务，切实解决产业化难题。“某客户，倍谙基在提供培养基的同时还帮助客户优化培养工艺，把产量从使用进口培养基时的1g/L提高到了3-5g/L。并实现了从小型生物反应器到500L、1000L反应器规模的工业生产结果一致性。”其次，倍谙基生产的无血清培养基品质等同于甚至优于欧美同类产品。“在2016年倍谙基实现培养基量产之后做了两件事，一是欧美质量体系认证，二是培养基原料的本土化。”目前，倍谙基生产的各类培养基中有超过95%的原材料建立了一家进口供应商加两家本土供应商的原料供应链保障体系。同时，ISO13485:2016和MDSAP多体系质量标准的运行可满足中欧、中美双报法规需求，实现产品国际化。经过十年的成长，倍谙基已开发了百余款培养基产品，支持了80多个临床申报项目，服务了200多家国内外合作伙伴。
“倍谙基的第一个服务项目，就引起了国外药企的密切关注。在客户产品即将上市时，国外药企立马把自己产品的价格从2400元降到了700元。我想这就是我们想做的让老百姓看得见摸得着的事情。”谭教授道。

04 乘风破浪的未来，坚持中国智造之路（2023- ）

2022年12月1日，上海市生物医药行业协会正式发布《细胞培养用无血清培养基标准》及《人体细胞及组织培养用无血清培养基标准》两部团体标准。这两部团体标准由谭文松教授牵头并联合华东理工大学、倍谙基共同起草完成，填补了国内生物医药产业链关键原材料无血清培养基标准的空白。

“这两部团体标准结合了团队数十年的工作基础以及大量调研，充分考虑无血清培养基的国内外现状和未来发展需要，对无血清培养基研发和生产企业的原料控制、产品质量评价与控制等多个环节提出了规范性要求。”谭教授表示。

首次制定的两部无血清培养基团体标准对于推动生物医药行业的健康可持续发展并提高行业国际竞争力意义重大，而这也是谭教授自倍谙基成立以来，一直坚持在走“中国智造”之路，做“难而正确”的事的现实写照：打造可持续的自主创新研发能力、建立稳定可靠的本土供应链体系、建设国际先进粉体生产线和持续升级国际化的质量管理体系。

而另一个现实写照于2020年便开始启动，倍谙基签约了金山工业园区，建设培养基国产化二期基地。“金山工厂的规模达到了粉体培养基5500万升/年，解决国产培养基生产的规模化、信息化和国际化的问题，提高倍谙基产品的国际品质和竞争力。”

规模化：金山工厂拥有覆盖了百升级、千升级、万升级和十万升级的粉体生产线，以及百升和千升规模的液体培养基生产线；
信息化：工厂配置5大信息系统(PLM，ERP，MES，LIMS和QMS系统)，为培养基开发和生产制造的整个供应链保驾护航，并确保所有数据的真实性、合规性和可追溯性；
国际化：作为中国首个通过欧盟医疗器械权威机构(BSI)认证ISO13485：2016 和MDSAP质量管理体系的培养基公司，助力国内外客户轻松面对各国相关法规要求。

“我们团队除了科学研究和人才培养，未来仍将利用倍谙基这个平台努力践行服务产业的宗旨，不断助推我国抗体、疫苗、细胞等生物药工业化生产水平和国际竞争力的提升，最终造福人民健康。”谭教授道。经过30年的科研积累，以及倍谙基10年的产业化探索，谭教授初步实现了10年前的构想——做一些“顶天立地”的事情。“顶天”就是在全球学术领域里有话语权，有中国人的身影；“立地”就是把所学转化成为有用的成果，服务企业实现产业升级。相信在未来的十年里，谭教授将一如既往坚守这三十多年的选择，带领团队坚持做“难而正确”的事，沿着科研和创业的道路前行，用毕生所学不断推动动物细胞培养技术的创新升级，助推生物医药产业的高质量发展，赋能生物医药企业做出更多老百姓可及的产品，惠及人类健康，以匠心敬初心！